Im fünften Teil unserer Serie geht es um die Proteine - um die Aufklärung ihrer Struktur und Funktion. Mithilfe dieser Informationen entstehen neuartige Arzneien. In der nächsten Folge schildern wir, wie neue Zielstrukturen (Drug targets) für Medikamente ermittelt werden.In Berlin gibt es seit 1999 einen deutschlandweit einmaligen Forschungsverbund, der serienmäßig medizinisch relevante Eiweißstrukturen aufklären will: die Proteinstrukturfabrik. Die Fabrik wird vom Bundesforschungsministerium fünf Jahre lang mit dreißig Millionen Mark gefördert. "Als wir anfingen, war unser Konzept sogar weltweit einzigartig", berichtet Udo Heinemann, Sprecher der Proteinstrukturfabrik und Leiter der Arbeitsgruppe Kristallographie am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch. Mittlerweile gebe es in den USA aber sieben vergleichbare staatlich geförderte Projekte. Auch Japan habe eine Proteinstruktur-Initiative gestartet.Seit der fast vollständigen Entzifferung des menschlichen Erbguts ist viel von Proteinen (Eiweißen) die Rede - ihre Erforschung gilt als große Herausforderung. Proteine sind die Produkte der Gene. In jedem Gen steckt der Bauplan für mindestens ein Eiweiß. Drei Bausteine aus der DNA enthalten das Rezept für die Synthese eines Eiweißbausteins (Aminosäure). Ein Protein entsteht, wenn sich mehrere dieser Aminosäuren verketten und falten.Auf dem Weg vom Genom zur Therapie spielen Eiweiße eine zentrale Rolle, denn sie sind Angriffspunkte für Medikamente. Wenn man die Struktur eines Proteins, das an einer Krankheit beteiligt ist, genau kennt, dann lässt sich beispielsweise ein Wirkstoff am Computer gestalten, der dieses Protein blockiert.Die Berliner Proteinstrukturfabrik hat bereits einen Erfolg zu verbuchen. "Das erste Protein hat vor wenigen Wochen alle Stationen der Fabrik durchlaufen und wurde per Röntgenstrukturanalyse bestimmt", berichtet Heinemann. Allerdings war es nur ein Testdurchlauf. Das Protein, das bestimmt wurde, ist kein menschliches, es stammt vom Huhn. Außerdem wurde die Struktur nicht, wie vorgesehen, in Adlershof am Elektronenspeicherring "Bessy II" bestimmt, sondern in Heinemanns Labor.Die Proteinstrukturfabrik hat noch keinen eigenen Messplatz in Adlershof. Um das in dem Speicherring entstehende energiereiche Licht (Synchrotronstrahlung) für die Proteinstruktur-Bestimmung nutzen zu können, muss dort ein kleiner Umbau erfolgen. "Der Ring ist so eingerichtet, dass er die intensivste Strahlung im weichen Röntgenbereich oder im harten UV-Bereich abgibt. Wir brauchen aber Strahlung im harten Röntgenbereich. Dafür muss ein so genannter Wellenlängenschieber im Ring installiert werden", sagt Heinemann. Im Laufe dieses Jahres soll das geschehen. Bis dahin dürfen die Forscher zeitweise einen Messplatz der Bundesanstalt für Materialforschung am Bessy benutzen. Im nächsten Jahr, hofft Heinemann, werden alle Stationen der Fabrik so weit aufgebaut und ausgestattet sein, dass die serienmäßige Arbeit beginnen kann - im Hochdurchsatzverfahren. Ziel ist es, zweihundert Proteinstrukturen im Jahr aufzuklären.Die Auswahl der Gene, deren Proteinprodukt untersucht wird, nimmt das Charlottenburger Ressourcenzentrum vor. Mithilfe von bioinformatischen Methoden suchen die Forscher dort Gene heraus, die medizinisch relevant sein könnten. Um die DNA in Proteine zu verwandeln, bauen Wissenschaftler der Technischen Universität in Wedding und vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Dahlem den Erbgut-Abschnitt in Bakterien und Hefen ein. Die Einzeller bilden daraufhin das menschliche Protein, das extrahiert und gereinigt wird.Der nächste Arbeitsschritt ist bei den meisten Proteinen die Kristallisation. Dabei wird einer Proteinlösung Wasser entzogen. Die Struktur ordnet sich dadurch und lässt sich mithilfe von Röntgenstrahlen bestimmen. Bei etwa zwanzig Prozent der Proteine können die Forscher die Kristallisation überspringen und sich gleich an die Strukturbestimmung mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (engl. Nuclear Magnetic Resonance, NMR) machen.Dafür ist Hartmut Oschkinat vom Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Buch zuständig. In seinem NMR-Labor stehen vier Magnete, die mehr als zwei Meter hoch sind. In deren Zentrum wird die Proteinlösung kurzen elektromagnetischen Impulsen ausgesetzt. Diese verändern den Drehimpuls (Spin) der Atomkerne. Aus der Resonanz des Moleküls ergibt sich ein spezifisches Spektrum, aus dem sich ablesen lässt, welchen Abstand bestimmte Atome zueinander haben. Aus dieser Information leiten die Forscher den Aufbau des Moleküls ab."Für die NMR-Technik eignen sich kleinere Proteine, also solche, die aus maximal 200 Aminosäuren bestehen", sagt Oschkinat. Derzeit brauchen er und sein Team noch zwei bis drei Monate für eine Proteinstruktur. Sie wollen aber schneller werden. "Unser Fernziel ist es, eine Struktur pro Woche zu schaffen. " Auf einen noch höheren "Durchsatz" hoffen die Röntgenstrukturforscher. Die Strukturbestimmung mit Hilfe von Bessy-Röntgenstrahlen könnte, sobald der Arbeitsplatz dort eingerichtet ist, wie am Fließband laufen. "Die Daten für ein Molekül hat man innerhalb von wenigen Stunden gesammelt", sagt Uwe Müller, der die noch im Aufbau befindliche "Filiale" der Proteinstrukturfabrik in Adlershof betreut.Das kristallisierte Protein wird in eine kleine, weniger als ein Millimeter große Nylonschlaufe gegeben, auf die dann der Röntgenstrahl fokussiert wird. Wie auf einer Röntgenplatte werden die gebeugten Strahlen aufgezeichnet. Aus dem Beugungsmuster lässt sich die Elektronendichte und daraus wiederum die Struktur des Proteins errechnen.Das Nadelöhr bei der Strukturbestimmung mit Röntgenstrahlen ist die Kristallisation. Um den richtigen Punkt zu bestimmen, bei dem ein Eiweiß kristallisiert, müssen etliche Experimente vorgenommen werden, bei denen etwa der Säuregrad (pH-Wert) und Alkoholgehalt der Lösung minimal verändert wird. Die mühselige Arbeit sollen in Zukunft Roboter übernehmen, die derzeit in Dahlem in der Abteilung von Hans Lehrach vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Zusammenarbeit mit Wolfram Saenger von der Freien Universität entwickelt werden. Heinemann: "Ein Prototyp eines solchen Roboters existiert schon. Er nimmt fast eine Million Kristallisationsexperimente gleichzeitig vor. " Das Endprodukt der Fabrik ist ein virtuelles Raummodell einer Eiweißstruktur. Mithilfe eines Programmes, das eine dreidimensionale Darstellung ermöglicht und einer speziellen Brille lässt sich das Molekül am Bildschirm drehen und wenden. Wirkstoff-Designer können daran erkennen, welche anderen Moleküle sich an das Protein binden können, um es beispielsweise zu blockieren.Heinemann hofft, dass der Plan der Proteinstrukturfabrik aufgeht. Ihm ist es vor allem wichtig, dass es bei dem Projekt gelingt, eine Reihe von interessanten Strukturen zu bestimmen. "Das ist alles sehr spannend für uns. An der Technologie, die dahinter steckt, haben mindestens drei Generationen von Physikern und Strukturbiologen gearbeitet. "BERLINER ZEITUNG/KARL MITTENZWEI (2), PROTEINSTRUKTURFABRIK (1) Proteingemische werden per "Gel-Elektrophorese" nach Säuregrad und elektrischer Ladung getrennt. Jeder der dunklen Streifen auf der Folie enthält ein anderes Protein. / Mikroskopaufnahme der ersten Eiweißkristalle, die in der Proteinstrukturfabrik bestimmt wurden. / Provisorische Messeinrichtung am "Bessy II": Auf dem schmalen Dorn befindet sich die Probe. / Das erste Produkt der Fabrik ist dieses Modell einer Eiweißstruktur. Es ist ein Teil des Hühnerproteins "Spektrin".